La trascrittomica svela il ruolo dei recettori dell'interferone nella sindrome di Down

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Jul 21, 2023

La trascrittomica svela il ruolo dei recettori dell'interferone nella sindrome di Down

NEW YORK– Researchers have found that overexpression of interferon receptor

NEW YORK– I ricercatori hanno scoperto che la sovraespressione dei geni del recettore dell'interferone (IFNR) nei pazienti con sindrome di Down (DS) potrebbe essere responsabile di alcuni dei tratti associati alla condizione.

I risultati, pubblicati lunedì su Nature Genetics, potrebbero aiutare nello sviluppo di nuove terapie per la DS o trisomia 21 che si verifica quando i bambini nascono con una copia in più del cromosoma 21.

Questi pazienti presentano una serie di problemi di salute come ritardi dello sviluppo, disturbi cognitivi e anomalie craniofacciali, difetti cardiaci congeniti (CHD), disturbi autoimmuni e condizioni neurologiche, incluso il morbo di Alzheimer.

"Nonostante molti sforzi, i meccanismi attraverso i quali la trisomia 21 causa le caratteristiche cliniche e di sviluppo della SD rimangono poco conosciuti", hanno affermato gli autori corrispondenti Kelly Sullivan, assistente professore di biologia dello sviluppo pediatrico e Joaquin Espinosa, professore del dipartimento di farmacologia dell'Università di Los Angeles. Università del Colorado, ha scritto nel documento.

Per il loro studio, Espinosa e colleghi hanno condotto un'analisi dei trascrittomi e dei marcatori immunitari plasmatici nel sangue di 304 individui con DS e 96 soggetti di controllo con numeri cromosomici normali. I ricercatori hanno notato che tra i primi 10 set di geni sostanzialmente arricchiti nella trisomia 21, anche quelli erano collegati alla segnalazione dell'interferone (IFN) e alle vie infiammatorie, con alcuni che avevano correlazioni positive costantemente significative, inclusi i quattro IFNR e i geni stimolati dall'IFN codificati nell'uomo. cromosoma 21 (HSA21). Dagli anni '70, i ricercatori hanno notato la segnalazione iperattiva dell'IFN nelle cellule con trisomia, tuttavia rimaneva in gran parte sconosciuto il modo in cui l'iperattività dell'IFN portava a diversi fenotipi DS. I ricercatori hanno anche definito le correlazioni tra i livelli circolanti del marcatore infiammatorio proteina C-reattiva e la citochina proinfiammatoria interleuchina 6 contro l’espressione dei geni HSA21 negli individui con trisomia 21. Hanno scoperto che l’espressione solo di pochi geni HSA21 era correlata positivamente con CRP e IL6, compresi i quattro IFNR.

Gli autori si sono poi rivolti a Dp16, un modello murino di DS che ha tre copie del cromosoma murino 16 (MMU16). Ciò provoca la triplicazione di diversi geni simili a quelli sul cromosoma umano 21, compreso il cluster IFNR. I topi Dp16 mostrano fenotipi chiave di DS tra cui la segnalazione iperattiva dell'IFN, una risposta antivirale disregolata, una maggiore prevalenza di difetti cardiaci, ritardi dello sviluppo, disturbi cognitivi e anomalie craniofacciali, hanno osservato gli autori.

Utilizzando tecniche di modifica del genoma, i ricercatori hanno rimosso la terza copia del cluster del gene IFNR nei topi Dp16 e hanno osservato una riduzione della risposta immunitaria iperattiva precedentemente notata in questi topi.

Ulteriori test hanno anche rivelato che la rimozione del cluster genetico IFNR extra nei topi porta anche a miglioramenti dei tratti topi della sindrome di Down, inclusi difetti cognitivi e sviluppo improprio del cranio, della base cranica, della mandibola e del cuore.

"Questi risultati ampliano le prove degli effetti dannosi della segnalazione aberrante dell'IFN in fase di sviluppo, supportando al contempo l'idea che la DS può essere intesa in parte come un'interferonopatia", hanno concluso gli autori.

Tuttavia, nonostante i miglioramenti nelle anomalie cardiache, i ricercatori hanno affermato che i risultati non mostrano che la triplicazione dell’IFNR sia l’unica causa di difetti cardiaci congeniti nei topi. Hanno inoltre avvertito che i miglioramenti nei tratti DS tra i topi non dovrebbero essere attribuiti esclusivamente ai cambiamenti nel cluster genetico IFNR. È necessario considerare anche altri fattori, compresi i contributi degli RNA non codificanti e degli elementi regolatori cis, hanno scritto gli autori.

Secondo gli autori, la segnalazione dell'IFN può essere attenuata con agenti approvati per il trattamento di diverse condizioni autoinfiammatorie, come gli inibitori JAK che bloccano il fenotipo di ipersensibilità immunitaria osservato nei topi Dp16. È già in corso uno studio clinico per l’inibizione della JAK nella DS.