May 31, 2023
Potenziale trattamento della SMA nel fattore di crescita NRG1
Study shows nerve impairment can be treated other than by increasing SMN protein
Lo studio mostra che il deterioramento dei nervi può essere trattato diversamente dall'aumento della proteina SMN
di Steve Bryson, Ph.D. | 15 maggio 2023
Uno studio ha dimostrato che il potenziamento della produzione della proteina del fattore di crescita NRG1-III ha migliorato lo sviluppo delle fibre nervose motorie nelle fasi iniziali in un modello murino di atrofia muscolare spinale (SMA).
Tuttavia, NRG1-III non è stato in grado di prevenire la degenerazione delle fibre nervose o di migliorare la funzione motoria o la sopravvivenza nei topi più anziani.
Il lavoro fornisce una prova di principio che il danno nervoso nella SMA può essere mitigato da approcci terapeutici indipendenti dall’aumento dei livelli di proteina di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN), hanno scritto i ricercatori in “Boosting neuregulin 1 type-III expresses SMA motor axon maturazione", pubblicato su Acta Neuropathologica Communications.
Le persone affette da SMA sono carenti di SMN, una proteina necessaria per il funzionamento dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento muscolare volontario. Molte strategie di trattamento della SMA cercano di aumentare i livelli di SMN per migliorare la salute dei motoneuroni e alleviare i sintomi.
I ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine, nel Maryland, hanno dimostrato che gli assoni motori, le fibre nervose dei motoneuroni, si sviluppano più lentamente nei pazienti affetti da SMA grave e nei topi SMA. La loro crescita era spesso bloccata, con diametro più piccolo e velocità di trasmissione elettrica più lente. C’erano anche meno cellule di Schwann che producevano mielina, un rivestimento grasso e protettivo che circondava gli assoni motori necessario per una rapida trasmissione del segnale.
Tuttavia, "i meccanismi molecolari alla base della ridotta maturazione degli assoni motori nella SMA sono sconosciuti", hanno scritto i ricercatori.
La neuregulina 1 (NRG1) è una proteina fattore di crescita essenziale per lo sviluppo del sistema nervoso e la riparazione dei nervi. NRG1-III è la forma principale della famiglia NRG1 nei motoneuroni ed è necessaria per la crescita e la sopravvivenza delle cellule di Schwann, nonché per la mielinizzazione degli assoni.
I ricercatori hanno studiato il ruolo di NRG1-III nello sviluppo degli assoni motori nei tessuti di pazienti SMA e in un modello murino SMA.
I campioni di tessuto raccolti da pazienti con SMA di tipo 1 e da topi di 1 giorno di età hanno mostrato una riduzione significativa dell’attività del gene che codifica per NRG1-III rispetto ai campioni di controllo. Al contrario, NRG1-I, un'altra forma di NRG1 prodotta nelle cellule di Schwann durante la mielinizzazione dei nervi, è rimasta invariata.
Questi risultati hanno spinto i ricercatori a progettare un topo SMA per produrre una sovrapproduzione della proteina. Il potenziamento di NRG1-III ha reso gli assoni motori più spessi del 177% nei topi SMA a sviluppo precoce e ha aumentato il numero di assoni mielinizzati del 272% e il numero di cellule di Schwann dell’89%, simili ai livelli riscontrati nei topi sani.
L'elevata attività di NRG1-III non ha modificato il numero totale di assoni nei topi SMA o di controllo, ha dimostrato un'analisi al microscopio elettronico.
Tuttavia, nei topi SMA, si è verificato un aumento del 437% nel numero di assoni mielinizzati e un aumento del 98% nel numero di assoni segregati, indicando "che NRG1-III non solo ha ripristinato la mielinizzazione degli assoni, ma ha anche parzialmente ripristinato l'ordinamento/smistamento segregazione degli assoni da parte delle cellule di Schwann nelle relazioni uno a uno richieste per la mielinizzazione," hanno scritto i ricercatori.
Il potenziamento di NRG1-III nei topi SMA ha anche ripristinato lo spessore degli assoni e la percentuale di assoni mielinizzati a un diametro normale.
Sebbene l’eccesso di NRG1-III abbia migliorato la velocità del segnale attraverso gli assoni motori nei topi SMA, non è riuscito ad aumentare le risposte a tali segnali nei muscoli.
Inoltre, non sono stati riscontrati miglioramenti nel numero di nervi che forniscono la giunzione neuromuscolare, il luogo in cui gli assoni si collegano ai muscoli, indicando che "la sovraespressione di NRG1-III non sopprime la degenerazione dell'assone motore distale [più lontano] nei topi SMA", hanno scritto i ricercatori. .
Anche il potenziamento di NRG1-III non ha fornito benefici duraturi nei topi SMA. In effetti, la sopravvivenza dei topi è stata ridotta con un eccesso di NRG1-III. Inoltre, non sono stati osservati miglioramenti nei segnali nervosi e nello spessore degli assoni tra i due e i 14 giorni di età, "probabilmente a causa della continua degenerazione degli assoni che mitiga qualsiasi miglioramento dello sviluppo", hanno detto i ricercatori.