L'immunoglobulina migliora direttamente la differenziazione degli oligodendrociti

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Apr 30, 2023

L'immunoglobulina migliora direttamente la differenziazione degli oligodendrociti

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9394 (2023) Citare questo articolo

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La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria demielinizzante caratterizzata da lesioni multiple nel sistema nervoso centrale. Sebbene il ruolo delle cellule B nella patogenesi della SM abbia attirato molta attenzione, i meccanismi dettagliati rimangono poco chiari. Per studiare gli effetti delle cellule B sulla demielinizzazione, abbiamo analizzato un modello di demielinizzazione indotto da cuprizone e abbiamo scoperto che la demielinizzazione era significativamente esacerbata nei topi con deficit di cellule B. Successivamente abbiamo studiato se l'immunoglobulina influenzasse il processo di formazione della mielina utilizzando colture organotipiche di fettine di cervello e abbiamo rivelato che la rimielinizzazione era migliorata nei gruppi trattati con immunoglobuline rispetto al gruppo di controllo. L'analisi delle monocolture di cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) ha mostrato che le immunoglobuline influenzavano direttamente le OPC e ne promuovevano la differenziazione e la mielinizzazione. Inoltre, gli OPC esprimevano FcγRI e FcγRIII, due recettori che si è rivelato mediare gli effetti delle IgG. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a dimostrare che le cellule B agiscono in modo inibitorio contro la demielinizzazione indotta dal cuprizone, mentre le immunoglobuline migliorano la rimielinizzazione dopo la demielinizzazione. L'analisi del sistema di coltura ha rivelato che le immunoglobuline agiscono direttamente sugli OPC per promuoverne la differenziazione e la mielinizzazione. Studi futuri per chiarire gli effetti delle immunoglobuline sugli OPC in vivo e i meccanismi dettagliati di questi effetti potrebbero portare a nuovi trattamenti per le malattie demielinizzanti.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria demielinizzante caratterizzata da lesioni demielinizzanti multiple con infiltrazione linfocitaria, deposizione di anticorpi e attivazione del complemento nel sistema nervoso centrale (SNC), nonché una varietà di sintomi neurologici1. Studi di associazione sull’intero genoma della SM hanno rivelato che molti geni di suscettibilità alla malattia codificano molecole coinvolte nella differenziazione, attivazione e proliferazione delle cellule T helper CD4+, suggerendo un forte coinvolgimento dei meccanismi autoimmuni mediati dalle cellule T nella patogenesi della SM2,3,4 ,5. Un ruolo delle cellule T nella patogenesi della SM è supportato anche dal fatto che gli anticorpi anti-antigene molto tardivo-4, che inibiscono l’ingresso delle cellule T nel sistema nervoso centrale, riducono in modo molto efficace la recidiva nei pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS)6 . Tuttavia, la SM secondariamente progressiva (SPMS), che mostra un decorso progressivo della malattia caratterizzato dall'accumulo di disabilità neurologiche irreversibili indipendenti dalle recidive, non risponde alla terapia mirata alle cellule T e causa alterata rimielinizzazione e neurodegenerazione nei focolai demielinizzanti, implicando una diversa patogenesi7 ,8. Tuttavia, il meccanismo della compromissione della rimielinizzazione rimane poco chiaro e la sua delucidazione potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per la SM, in particolare la SMSP, per la quale attualmente esistono pochi trattamenti efficaci.

Il ruolo delle cellule B nella patogenesi della SM rimane poco chiaro. La presenza di bande oligoclonali (OCB) nel liquido cerebrospinale (CSF) è uno dei tratti distintivi della SM e sono state segnalate proliferazione clonale e mutazioni somatiche delle cellule B nel liquido cerebrospinale (CSF), suggerendo una risposta delle cellule B all'antigene del sistema nervoso centrale9,10,11. Tuttavia, il ruolo di queste cellule B e degli anticorpi nella patogenesi della SM non è stato chiaramente chiarito. Secondo quanto riferito, gli anticorpi che compongono l'OCB possono riconoscere una varietà di antigeni intracellulari, suggerendo che riconoscono i detriti cellulari12. Inoltre, nella SM sono stati segnalati autoanticorpi che riconoscono vari antigeni derivati ​​dalla mielina, ma ci sono grandi differenze tra le segnalazioni e gli individui, suggerendo che questi autoantigeni potrebbero essere prodotti secondariamente dalla distruzione dei tessuti. Recentemente, l’efficacia della terapia con anticorpi anti-CD20 per i pazienti con SMRR ha rinnovato l’attenzione sulle cellule B nella patogenesi di questa malattia. Poiché gli effetti degli anticorpi anti-CD20 compaiono prima che i livelli sierici di IgM e IgG diminuiscano13, si ritiene che le funzioni delle cellule B al di fuori della produzione di anticorpi (ad esempio, la presentazione dell'antigene alle cellule T e la produzione di citochine) siano correlate alla patologia della SM. Nella SMSP, nelle meningi si forma tessuto linfoide ectopico con centri germinali e le cellule B producono immunoglobuline per via intratecale. Tuttavia, la relazione tra la patogenesi della SMSP e questi centri geminali o la produzione di anticorpi intratecali non è stata ancora chiarita. Inoltre, secondo quanto riferito, l'infiltrazione di cellule B nelle meningi è correlata a lesioni corticali14,15, e fattori umorali derivati ​​dalle cellule B influenzano negativamente oligodendrociti e neuroni16,17. Tuttavia, rapporti precedenti suggeriscono che le cellule B e le immunoglobuline svolgono un ruolo facilitante nella mielinizzazione durante lo sviluppo del topo18 e che l'infiltrazione di cellule B nelle meningi agisce in modo immunoregolatorio19. Di conseguenza, il ruolo delle cellule B e delle immunoglobuline nella rimielinizzazione dopo demielinizzazione patologica rimane in gran parte poco chiaro.