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Apr 14, 2023

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Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 592 (2023) Citare questo articolo

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Gli anticorpi neutralizzanti esercitano un potente effetto inibitorio sull'ingresso virale; tuttavia, sono meno efficaci nei modelli terapeutici che nei modelli profilattici, presumibilmente a causa della loro limitata efficacia nell'eliminare le cellule produttrici di virus attraverso la citotossicità mediata da Fc. Qui, presentiamo una strategia di coinvolgimento bispecifico delle cellule T (S-BiTE) mirata ai picchi di SARS-CoV-2 per il controllo dell’infezione da SARS-CoV-2. Questo approccio blocca l’ingresso del virus libero nelle cellule permissive competendo con i recettori di membrana ed elimina le cellule infettate dal virus attraverso una potente citotossicità mediata dalle cellule T. S-BiTE è efficace sia contro la variante originale che contro quella Delta di SARS-CoV2 con efficacia simile, suggerendo la sua potenziale applicazione contro le varianti in fuga dal sistema immunitario. Inoltre, nel modello murino umanizzato con infezione da SARS-COV-2 viva, i topi trattati con S-BiTE hanno mostrato una carica virale significativamente inferiore rispetto al gruppo trattato con la sola neutralizzazione. La strategia S-BiTE potrebbe avere ampie applicazioni nella lotta contro altre infezioni da coronavirus.

L’emergenza del nuovo coronavirus umano SARS-CoV-2 ha causato una pandemia mondiale della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), ostacolando i sistemi sanitari ed economici a livello globale1,2,3. È stato dimostrato che diversi formati di vaccinazione conferiscono protezione contro i ceppi SARS-CoV-2 originali o mutati con diversa efficacia. Si ritiene che i vaccini a base di mRNA, a base di vettori adenovirali e a base di virus inattivato siano efficaci rispettivamente al 95%, 66,9% e 65,9% nella prevenzione del COVID-194,5,6. Nonostante la disponibilità di questi vaccini funzionanti, l’emergere di varianti in grado di sfuggire al sistema immunitario ha rallentato significativamente il controllo della pandemia7,8.

Varie piccole molecole mirate all’ingresso o alla replicazione della SARS-CoV-2 nelle cellule sono in fase di valutazione9 e alcune di esse sono state autorizzate per l’uso clinico10. Tra questi, Paxlovid ha mostrato un beneficio clinico nel ridurre il rischio di progressione verso una forma grave di COVID-19 o di morte11,12,13. Gli anticorpi neutralizzanti sono stati utilizzati clinicamente contro il virus respiratorio sinciziale e la malattia da virus Ebola14,15 e sono stati rapidamente sviluppati anche contro l'infezione da SARS-CoV-2 per esercitare una potente attività neutralizzante in modelli preclinici e clinici15,16,17,18,19. L’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è un recettore chiave per la SARS-CoV-21. Diversi studi hanno riportato gli effetti antivirali delle terapie solubili a base di ACE2, funzionanti come inibitore competitivo dell'ACE220,21,22,23 membranoso. Per migliorare ulteriormente l’efficacia, sono stati sviluppati anticorpi bispecifici mirati a due epitopi24,25,26,27 e proteine ​​di fusione bispecifiche con il braccio anticorpale e il braccio solubile ACE228,29 per migliorare la neutralizzazione e prevenire la fuga della mutazione di SARS-CoV-2. Tuttavia, a causa dell’elevato tasso di mutazione del SARS-CoV-2, queste terapie alla fine dovranno affrontare sfide di fuga dal trattamento o di resistenza. Inoltre, è stato segnalato che le mutazioni dello spike sono associate alla ridotta capacità di neutralizzazione degli anticorpi monoclonali e degli anticorpi sierici in individui vaccinati e convalescenti30,31,32,33,34,35,36,37,38. Pertanto, per raggiungere il potenziale terapeutico ottimale, è necessario sviluppare un nuovo approccio, oltre all'utilizzo di anticorpi neutralizzanti e piccoli inibitori molecolari. Per rispondere a questa esigenza, in questo articolo presentiamo una strategia di coinvolgimento bispecifico delle cellule T (S-BiTE) mirata ai picchi di SARS-CoV-2 per il controllo dell’infezione da SARS-CoV-2.

Le cellule T sono considerate le cellule immunitarie più efficaci nell'eliminare le cellule infette da virus o le cellule tumorali39,40. BiTE, una potente strategia di attivazione delle cellule T, è stata ampiamente utilizzata per il trattamento di vari tipi di cancro41, ma si sa poco sul suo effetto sull’infezione da SARS-CoV-2. Pertanto, abbiamo progettato una proteina di fusione, S-BiTE, costituita dal dominio extracellulare ACE2 (amminoacido 1–740) per bloccare l'ingresso virale e dal frammento variabile a catena singola anti-CD3ε (scFv) per attivare le cellule T ed eliminare i virus virali. cellule produttrici (Fig. 1a e Figura 1a supplementare).

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